玛巴洛沙韦在中国悄然走红，为何产能向中国市场倾斜？
在今年流感季，有一款抗病毒药物被称之为新一代“流感神药”，因号称“全病程只需服用一次”的特性，悄然走红，引发民众抢购热潮，它就是玛巴洛沙韦（速福达）。
罗氏2024年财报显示，流感药物Xofluza(玛巴洛沙韦)呈现强劲增长，以75%的增势实现1.52亿瑞士法郎(约1.73亿美元)的收入，主要由中国市场贡献。
那么玛巴洛沙韦在全球市场表现如何呢？我们通过罗氏制药近四年年报可以看到玛巴洛沙韦在欧盟市场销售额均为0，美国市场2021年销售额从2020年的3700万骤降至100万，降幅达到97%。
而在近期流感肆虐，玛巴洛沙韦原研和最早上市销售的国家日本，2018年上市第一年销售额达到6300万美元，第二年近乎翻倍，但是在2020年开始一路下滑，现在几乎无销售。而在中国网络上上炒得火热的玛巴洛沙韦的混悬剂，用于5-12岁儿童的补充剂型，在全球其他国家、包括原研国日本均无销量。
为什么一款在中国炒为神药的进口药，在海外却无人问津？
在上市7年历程中呈现出“一过性销售”的结局，背后是什么原因导致的呢？
1、耐药性问题
经过2017-2018年大量使用玛巴洛沙韦后，2019年，日本便报告了在没有接触过玛巴洛沙韦的婴儿及其接受过该药物治疗的兄弟姐妹中检测到对玛巴洛沙韦敏感性降低的甲型流感病毒（H3N2）突变株，这标志着耐药毒株已经具备人与人之间的传播能力1。随后的研究进一步证实，这些对敏感性降低的甲型流感变异株，能够通过呼吸道飞沫有效传播，从而加剧了耐药性的扩散风险2。
美国FDA同样在2024.12.19日新发布该药的说明书，在警告部分明确指出，5岁以下儿童不应使用玛巴洛沙韦，主要原因是该年龄段儿童的耐药率高达40%，5-12岁的耐药率也高达16%。
节选自美国2024年12月版，玛巴洛沙韦说明书
美国儿科学会（AAP）在其最新版《儿童流感预防与控制建议（2024-2025）》中指出，使用玛巴洛沙韦后，有4.5%的患儿出现对药物敏感性降低的情况，这直接指出了玛巴洛沙韦使用后可能增加患儿发生耐药性的风险。仅在患者出现依从性问题或无法耐受多次给药方案的情况下，才会考虑将玛巴洛沙韦作为奥司他韦的替代药物。
截取自美国儿科学会2024/2025流感指南
无独有偶，日本感染病学会对玛巴洛韦在12以下儿童的使用也采取了慎用的态度。在2023年11月27日修订的《关于玛巴洛沙韦使用的新建议》中，日本感染病学会有关12岁以下儿童使用玛巴洛沙韦的建议如下图，翻译成通俗易懂的中文就是：在12岁以下儿童中使用玛巴洛沙韦需谨慎。现有研究显示，玛巴洛沙韦在甲流和乙流儿童中的疗效均与奥司他韦相当，但在甲流中产生PA/I38X耐药病毒的风险较高，特别是在6岁以下儿童中，耐药病毒的检出率可达20%至60%。当检测到耐药病毒时，发热以外的症状缓解时间和病毒排毒时间都可能延长。
截取自日本感染病学会《关于玛巴洛沙韦使用的新建议》（2023）
该药中国版说明书亦表明，在儿童患者中，甲型/H1N1和甲型/H3N2病毒感染后，发生与玛巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率，分别达24%和65%3
2、上市时间短，疗效和安全性信息需要更多临床验证和检验
美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库报告玛巴洛沙韦在儿童人群中的相关不良事件显示，2018年第一季度至2024年第一季度，5~11岁儿童不良事件占总数的71. 93%，主要上报国家是美国（73. 82%），严重不良事件占31. 60%，还检出玛巴洛沙韦药品说明书未记载的不良事件信号，包括热性谵妄、脱水、意识状态改变和面部水肿。在玛巴洛沙韦临床使用中，应密切关注相关不良事件的发生，尤其是肝功能异常、心脏症状、神经精神症状、出血等，同时关注不良事件之间的相互关系，及时采取干预措施，保证用药安全4。
曾有网友在网络上戏称，玛巴洛沙韦的说明书如“天书”一般复杂，说明书记录了非常多不确定的“免责”信息。
这样一款在海外被限制使用的药物，为什么能在国内走红呢？社交平台上鼓吹“全病程只需服用一次”是重要原因。
3、 “全病程只需吃一次”的背后其实是“超长半衰期”
“关于‘玛巴洛沙韦片只要吃一次’的说法，实际上是对该药物用法的一种简化理解。”首都儿研所一名主任医师介绍，“其实这种药品在人体内代谢较慢，半衰期为90个小时左右，服用一次药物即可覆盖整个流感病程，故在临床上，大部分情况下都仅建议服用一次”。通俗点说，就是吃药以后在体内的代谢和清除速度非常缓慢，多次服用有存在服用过量的风险，不能多次服用。
参数 | 40mg | 80mg |
N | 16 | 16 |
Cmax（ng/mL） | 108（24.2） | 207（38.3） |
Tmax（hr） | 4.00（3.00-6.00） | 4.00（3.00-5.00） |
AUC0-last（ng·hr/mL） | 6442(24.3) | 9218(29.2) |
AUC0-inf（ng·hr/mL） | 6955(25.5) | 9643(29.4) |
AUC0-t（ng·hr/mL） | 6442(24.3) | 9218(29.2) |
t1/2(hr) | 99.7(18.0) | 88.9(17.1) |
CL/F(L/hr) | 4.87(25.5) | 7.02(29.4) |
中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80mg后的药代动力学参数3
超长半衰期带来潜在风险：
首先是体内停留时间长，服用玛巴洛沙韦体内彻底清除时间约需要17-30天。目前该药物没有已知的特效解毒剂，且活性代谢产物与人血清蛋白结合率高达92.9%-93.9%，一旦出现服用过量，难以通过透析等方法快速排除。玛巴洛沙韦上市后，曾报告了包括速发过敏性休克在内的多种过敏反应，如速发过敏反应、速发过敏性休克和类速发过敏反应。一旦发生药物过敏，需要一直进行抗过敏治疗，直至药物完全从体内清除，这一过程长达20余天。
再次，会影响其他药物的使用。不应与含多价阳离子泻药或抗酸药、或含有铁、锌、硒、钙、镁的口服补充剂一起使用3；接种前17天使用过玛巴洛沙韦者禁止接种流感减毒活疫苗5；由于活性代谢产物与血清蛋白结合率太高，当与其它血清蛋白结合率高的药物同时使用时，可竞争性地结合血清蛋白，使某一药物的游离态浓度水平发生具有临床意义的显著升高，引发不良后果。
最后，可能会影响哺乳。玛巴洛沙韦及其活性代谢产物是否会分泌至人乳汁中尚不清楚，但哺乳期大鼠试验表明二者可分泌至大鼠乳汁中，因此使用时应停止哺乳3。
适用人群范围窄
根据说明书明确规定：玛巴洛沙韦仅适用于以往健康的成人及5岁及以上患有单纯性甲型和乙型流感的儿童，或是存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上流感患者。并不适用于大多数流感高危人群，以及5岁以下儿童。但如今通过社交媒体的广泛传播和有意炒作，很多不适合服用该药物的人群正在通过自主购买和服用。
而在上市更早的国家，根据既往使用经验，对玛巴洛沙韦的使用限制正在进一步增加。
在美国，美国儿科学会（AAP）在其最新版《儿童流感预防与控制建议（2024-2025）》中指出，仅在患者出现依从性问题或无法耐受多次给药方案的情况下，才会考虑将玛巴洛沙韦作为奥司他韦的替代药物。
在日本，日本感染病学会对玛巴洛韦在12以下儿童的使用也采取了慎用的态度。在2023年11月27日修订的《关于玛巴洛沙韦使用的新建议》中，日本感染病学会有关12岁以下儿童使用玛巴洛沙韦的建议如下图，翻译成通俗易懂的中文就是：在12岁以下儿童中使用玛巴洛沙韦需谨慎。
截取自日本感染病学会《关于玛巴洛沙韦使用的新建议》（2023）
冬春季是呼吸道传染病的高发季节，流感、新冠病毒感染、肺炎支原体感染和肺结核等感染风险增加。由于流感等疾病起病急、传染快、高热难退。所以有部分民众习惯提前购买抗流感病毒药物在家中以备不时之需，在现在抗病毒药物琳琅满目且自媒体信息过于发达的时代，民众往往容易受到非医药专业人士的影响导致盲目跟风，我们建议大家理性看待每一种药物，清楚不同抗病毒药物之间的差异，选择更合适自己的药物，才能安全、快速起到保护效果。同时，还需密切关注自身健康状况，一旦出现流感样症状，及时就医接受规范治疗，尽早用药，抓住“48小时治疗黄金期”，以免延误病情。
参考来源：
1.Emerg Infect Dis. 2019 Nov;25(11):2108-2111.
2.Nat Microbiol. 2020 Jan;5(1):27-33.
3.玛巴洛沙韦片说明书.修改日期：2023年03月21日.
4.临床药物治疗杂志,2024,22(10):60-64.
5.中国疾控中心.中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）.
